“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳。”同样的树，长在淮河南边结甜橘子，移到北边就变苦枳子。这个古老的道理，如今，正在对抗癌症的微观世界里惊人上演。西湖大学一项最新研究发现，决定细菌是“敌”是“友”的，竟然是它在肿瘤里的“居住地址”。

日前，西湖大学生命科学学院特聘研究员蔡尚团队在国际顶尖学术期刊《Cell》上发表的研究成果，揭开了肿瘤发展进程中，细菌的秘密。躲在癌细胞内部的细菌，是助长癌症转移复发的“坏卧底”；而游荡在细胞外的细菌，却能变身激活免疫的“好帮手”。

这一发现，可能为癌症治疗打开一扇全新的大门。

论文截图

肿瘤的“冷”与“热”

我们的免疫系统就像身体里的军队一样。面对肿瘤时，它所面临的战场分为两种。在“热肿瘤”战场上，烽火连天，免疫细胞大量浸润，积极攻击癌细胞，治疗效果通常更好。反之，在“冷肿瘤”战场，免疫细胞稀少且“躺平”，癌细胞肆意生长，患者往往对免疫治疗不敏感，治疗难度也更大。

因此，科学家们一直在探索，是什么决定了肿瘤的“冷”或“热”？近年来，肿瘤内存在细菌这一颠覆性发现，给相关研究带来了全新的视角。

肿瘤内的细菌不是单纯“旁观者”，而是通过代谢产物、细菌组分或分泌蛋白等方式，直接或间接地影响癌细胞行为与免疫细胞功能，从而在特定条件下激活或抑制免疫系统。

研究示意图

追踪细菌的“双重身份”

蔡尚团队就像一群微观世界的侦探。他们首先面临一个难题：怎么把藏在细胞内的“卧底细菌”（胞内菌）和细胞外的“游荡细菌”（胞外菌）分开研究？

他们设计了一个巧妙的实验：用一种只能杀死细胞外细菌、却进不去细胞的“特效抗生素”，清除了所有“外敌”，留下了纯粹的“内鬼”模型。

小鼠实验数据

在动物实验中，科研团队发现，胞内菌的存在是肿瘤长期复发的关键因素。在清除了胞内菌后，可以有效降低乳腺癌肺部复发，复发率从65%降到6.7%；临床前的小鼠乳腺癌术后复发模型显示，肺转移灶中细菌入侵信号越强，免疫抑制越明显，复发率也越高（达80%）；而清除胞内菌后，复发率降至20%。

携带“内鬼细菌”的肿瘤，术后复发率高达65%；而用抗生素清除这些内鬼后，复发率骤降到6.7%。更关键的是，在没有免疫系统的小鼠身上，细菌促复发的效果几乎消失。

这说明，细菌不是直接让癌细胞长得更快，而是“策反”了我们的免疫系统。

“智慧杀菌”或将成为抗癌新思路

细菌，一种单细胞生物体，在所有生物中数量最多，功能各异，是许多疾病传播的病原体，但同时也可以被人类利用制作酸奶、抗素、处理废水等。从此项研究中，我们可以看见，在不同的场景，细菌的功能和角色便有了天翻地覆的变化。

在看到乳腺癌细胞内藏的“胞内菌”是乳腺癌转移的重要帮凶后，科学家们想到的办法或许是消灭细菌，但是在看到细菌的位置影响肿瘤的免疫后，又开始反思，细菌或许可以不被消灭，而是调控它们的生长位置和作用方式，让免疫战场重新“燃”起来。

细菌位置决定免疫功能的“橘枳之变”，更指出了通向全新疗法的途径。

研究人员表示，将来可以开发能高效穿透肿瘤细胞膜的“靶向抗生素”，专门杀死躲在细胞内的胞内菌，从源头切断免疫抑制的“信号源”；也可以针对核心信号通路，开发专门的抑制剂，让中性粒细胞不“叛变”；又或者，输入胞外菌的安全组分，诱导中性粒细胞“抗癌战士”，让肿瘤由“冷”变“热”。

（西湖大学供图）